美国DMF（Drug Master File，药物主文件）是药品生产商向美国食品药品监督管理局（FDA）提交的文件，可用于提供关于在人类药品的制造、加工、包装和储存过程中使用的设施、工艺或物品的机密详细信息。药物主文件也可以包含其他类型的信息（例如毒理学信息、风险评估和缓解策略（REMS））。
今天，ZMUni中贸合规中心将与大家分享关于美国DMF的类型、申请流程以及申报资料要求等相关内容，帮助大家更加清晰地了解DMF的相关知识。
美国DMF的四种类型
*注：类型 I 药物主文件于 2000 年停用，但其他药物主文件类型的编号未变。
美国DMF的申请流程
1️⃣选择DMF类型：DMF根据所提交信息的类型分为不同的类别，常见的包括Type I（生产设施、工厂、设备信息）、Type II（原料药（API）、药品中间体的制造和控制信息）、Type III（包装材料信息）、Type IV（辅料、颜色、调味剂等）、Type V（FDA 特别要求的其他信息）。对于原料药，通常需要提交的是 Type II DMF。
2️⃣准备DMF文件：包括行政部分、原料药信息、生产设施等相关内容。
3️⃣注册FDA ESG账户：ESG（Electronic Submissions Gateway）是 FDA 接受所有电子文件的系统。访问 FDA 的 ESG 网站，注册并获得 ESG 提交账户，进行系统设置并通过测试提交，以确保文件能够正确上传。
4️⃣文件格式准备：自2018年起，FDA要求所有DMF文件必须以 eCTD（电子通用技术文档）格式提交。确保所有文件符合eCTD格式规范，具有模块化结构，可使用第三方软件工具来准备和格式化eCTD文件。
5️⃣通过ESG提交DMF：准备好所有的 eCTD 格式文件后，使用注册的 ESG 账户通过 FDA 的电子提交门户上传 DMF 文件。提交成功后，FDA会提供一个 DMF 编号，用于后续沟通和引用。
6️⃣维护和更新DMF：每年需向 FDA 提交年度更新，确认文件内容仍然有效且最新。若制造工艺、生产设施、质量控制等方面有重大变化，必须及时向 FDA 提交更新的 DMF 文件。
美国DMF的申请资料清单
1️⃣行政部分：
🔸封面信：注明提交类型（例如，初次提交、代理人指定）、包含一份由药物主文件持有人签署的承诺书，声明药物主文件是最新的，并且持有人将遵守药物主文件中做出的陈述等。
🔸行政信息：应包括有关药物主文件持有人、代理人（如适用）、制造商以及取消资格认证。
🔸授权信（LOA）：授权信允许 FDA 审核药物主文件，并允许被授权方（即提交申请或另一份药物主文件的公司或个人）通过引用方式将信息纳入申请或另一份药物主文件。
🔸授权引用方列表：药物主文件必须列出当前被授权通过引用方式纳入药物主文件中任何信息的每一方。该列表应仅包含已提交授权信的被授权方，并且每当提交新的授权信或撤回某一被授权方时，都应进行更新。
2️⃣原料药信息：
🔸制造工艺：详细描述 API 或中间体的生产流程、步骤、关键工艺参数、控制点和设备信息。
🔸质量标准：包括 API 的规格、杂质含量、纯度要求、物理化学性质等。
🔸分析方法验证：证明用于测试 API 或中间体的分析方法准确且可靠的验证数据。
🔸稳定性数据：包括原料药在长期和加速条件下的稳定性数据，支持其保质期和储存条件。
3️⃣生产设施：
🔸生产设施和设备描述：详细介绍生产设施、设备，以及是否符合 FDA 的 GMP（良好生产规范）要求。
🔸GMP 声明：确认生产符合 FDA 的 GMP 要求。
此外，在填写 DMF 申请表时，需填写 FDA表格，提供相关的申请人信息、DMF 类型、药物成分或原料的详细描述。
按DMF类型的提交建议
1️⃣类型 II——原料药、原料药中间体及其制备中使用的材料或药品制剂：每份类型 II 药物主文件应仅限于一种原料药、原料药中间体、用于其制备的材料类型或药品制剂。药品制剂中间体也属于类型 II 药物主文件范畴。对于采用不同工艺生产的原料药，应分别提交药物主文件。
2️⃣类型 III——包装材料：包装材料应按类型（如瓶子）和构成材料（MOC，如高密度聚乙烯）进行标识。包装材料可组合形成容器密封系统（如注射器筒和活塞）。
3️⃣类型 IV——辅料、着色剂、调味剂、香精或其制备中使用的材料：大多数辅料（如乳糖或微晶纤维素）的信息应在 eCTD 章节 3.2.S 中提交。由多种化合物混合而成的辅料（如调味剂混合物）的信息，应在 eCTD 章节 3.2.P 中提交。只有当辅料的 CMC 和安全信息无法通过引用适当法规获取，且质量信息无法通过 USP - NF 获取时，才需提交药物主文件。这包括新辅料、着色剂、调味剂、香精及其制备中使用的材料。
4️⃣类型 V——FDA 认可的参考信息：如果药物主文件持有人希望提交不属于类型 II 至类型 IV 涵盖的信息，可以提交类型 V 药物主文件（如共享系统 REMS、无菌加工设施、化合物 X 的毒理学研究等），但必须首先向 DMF 工作人员（邮箱：dmfquestion@fda.hhs.gov）发送意向函。FDA 随后将与持有人联系，讨论提议的提交内容。
DMF年度报告
年度报告不应用于报告药物主文件的变更。如果需要同时提交修订和年度报告，则必须使用不同的 eCTD 序列号分别提交。
FDA处理和审核政策
1️⃣行政审核
如果初次提交的药物主文件中的行政信息被认为可接受，FDA 将向持有人（及代理人，如适用）发送确认信，列出药物主文件编号、主题（标题）、类型以及封面信中指定的持有人名称。对于行政信息不完整的提交，FDA 将联系持有人（及代理人，如适用），要求提供缺失的信息。
2️⃣技术审核
当授权方在其申请或另一份药物主文件中提交药物主文件持有人的授权书副本时，FDA 将对药物主文件中被引用的技术信息进行全面审核。审核是为了支持特定的用途（例如，用于制造固体口服剂型的原料药）。一份药物主文件是否可接受，取决于引用该文件的申请或其他药物主文件中描述的具体用途。
「ZMUni中贸合规中心」可以为申请人提供美国DMF申请服务，如有您相关疑问或需求，欢迎随时与我们联系。
