中贸合规中心

2024年3月19日，中检院发布关于征求《毒理学关注阈值（TTC）方法应用技术指南（征求意见稿）》等意见的通知。发布了《毒理学关注阈值（TTC）方法应用技术指南（征求意见稿）》和《交叉参照（Read-across）应用技术指南（征求意见稿）》，用于推进化妆品安全评估制度有序实施，并向社会公开征求意见。

【毒理学关注阈值（TTC）方法应用技术指南（征求意见稿）】

《指南（征求意见稿）》共六部分，分别对TTC技术进行概述、明确其适用范围、术语和释义、物质分类、评估程序以及混合物应用技术要求。同时，附录中提供了评估流程图、化学物质和植物提取物的应用示例。

毒理学关注阈值（Threshold of Toxicological Concern，TTC）方法的关键是确定是否适用于TTC并进行结构归类，且不能低于暴露量。

1. 《指南（征求意见稿）》明确了适用范围

在《化妆品安全评估技术导则（2021年版）》（以下简称《导则》） 6.1.6 部分的基础上，《指南（征求意见稿）》进一步明确了TTC法的适用范围。（与《化妆品安全评估技术导则（2021版）》相比，红字标记部分为新增内容

2. 《指南（征求意见稿）》明确了物质分类及其对应的TTC阈值

3. 《指南（征求意见稿）》明确了评估程序

（1）判断待评估物质是否符合TTC的适用范围

如果符合，可使用TTC法进行评估该物质的安全性；如果不符合，需要按照《导则》要求进行安全评估。

（2）计算全身暴露量（SED）

按照《导则》中4.3规定的方法开展暴露评估，计算待评估物质的SED。

（3）待评估物质是否为潜在DNA反应性致突变物/致癌物

开展至少两项不同遗传毒性终点的试验（至少包括一项基因突变试验和一项染色体畸变试验）。当不同遗传毒性终点的试验结果均为阴性时，判定该物质为非潜在DNA反应性致突变物/致癌物，否则为潜在DNA反应性致突变物/致癌物。

（4）待评估物质是潜在DNA反应性致突变物/致癌物

毒理学关注阈值设定为0.0025 µg/kg/day，通过比较全身暴露量与该阈值大小判断该物质引起癌症的风险性是否在可接受范围内。

（5）待评估物质是非潜在DNA反应性致突变物/致癌物

根据物质分类判定原则判断Cramer类别，并与相应的阈值进行比对。

图1 TTC应用于化妆品安全评估流程图

4. 《指南（征求意见稿）》明确了混合物应用技术要求

对于混合物如植物提取物，需确定待评估物质是否为潜在DNA反应性致突变物/致癌物，尽可能多的识别出具体成分，除生产过程中添加的必要溶剂或稳定剂、防腐剂、抗氧化剂等外，需确定成分含量不低于80%。对于已知成分，分别采用适宜的评估方法进行安全评估，以确保使用安全，若含有结构类似的成分，应进行剂量叠加评估；对于未知成分，若无法确定Cramer类别，其整体的Cramer类别按TTC最低的一类计，即Cramer III类。

5. 总结

除了上述4点，《指南（征求意见稿）》还给出了应用示例，示例中详细描述了化学物质及植物提取物的评估步骤。对于物质分类的确认，可以根据物质分类原则或使用分类软件（如欧洲化学品管理局开发的Toxtree、经济合作与发展组织开发的QSAR Toolbox等）。

【交叉参照（Read-across）应用技术指南（征求意见稿）】

《指南（征求意见稿）》共五部分，分别明确了交叉参照方法的适用范围、基本原则、评估程序及步骤，同时给出了评估流程图和示例报告。

1. 《指南（征求意见稿）》明确了适用范围

与《化妆品安全评估技术导则（2021版）》相比，增加适用及限制范围：适用于非功效成分或风险物质、不适用于具有防腐、防晒、着色、染发、祛斑美白、防脱发、祛痘、抗皱（物理性抗皱除外）、去屑、除臭功能以及具有较高生物活性的原料。

2. 分类：

交叉参照要求目标化学物质和源化学物质之间具有相似性和特定关联性。交叉参照包括类似物法和类别法，区别在于源化学物质有无根据相似性和差异性进行分组。

交叉参照过程中，应确保所使用化学物质理化和毒性学数据的真实性、完整性、可靠性和充足性，能够满足目标物质的安全评估需要。

3. 《指南（征求意见稿）》明确了评估程序和步骤

（1）目标化学物质信息整理

收集和整理目标化学物质的信息，包括结构信息、理化性质、毒理学数据、代谢途径和代谢产物、反应活性等，从而确定数据缺口。

（2）识别与确定潜在的类似物

根据目标化学物质的化学结构、代谢途径和化学/生物反应性识别具有潜在相似性的类似物。

（3）收集源化学物质/参考化学物质数据并确定选用类似物法或类别法

从化学结构、反应性、代谢和理化性质相似性判断等角度，与目标化学物质进行数据比较，以识别作为源化学物的潜在类似物。并判断是否可根据相似性或差异性进行分组。

（4）构建数据矩阵（工作表格），数据缺口评估与分析

判断源化学物质毒性数据是否可靠和充足，对目标化学物质及其毒理学终点以及其他相关终点（如理化性质）构建数据矩阵。

（5）验证交叉参照合理性和不确定性评估

验证现有证据是否能证明交叉参照的合理性，通过结构、理化性质、毒代动力学、作用模式/机制或有害结局通路等，判断类似物的评估是否有效合理。

如果认定交叉参照具有合理性，且源化学物质数据可以使用，那么可以通过交叉参照方法填补其目标化学物质的数据缺口；同时也需要通过专家判断，对和组内其他数据有冲突或不一致的数据进行分析和取舍，同时分析交叉参照时可能存在的不确定性及其对交叉参照的影响，对最后的数据选择合理性进行说明。

（6）得出结论并形成报告

通过以上工作，形成严谨、可信、准确的交叉参照评估报告。报告应包括支持交叉参照的要素，例如目标化学物质和源化学物质的化学描述符、结构和/或机制的相似性和支持交叉参照的假设。此外，报告应列出用于评估的相关理化和毒理学终点，交叉参照合理性论述和不确定性评估，以及评估结论。

4. 总结

除了上述3点，《指南（征求意见稿）》还给出了应用示例（类别法），示例中详细描述了评估步骤。识别潜在的类似物，可以通过相关软件（如经济合作与发展组织开发的QSAR Toolbox等）。交叉参照（Read-across）技术应用的关键和难点在于识别和确定源化学物质/参考化学物质，以及认定交叉参照具有合理性。

图2 交叉参照应用于化妆品安全评估的流程图