原料的安全性是化妆品产品安全的前提条件。根据《化妆品安全评估技术导则》,化妆品原料和风险物质的风险评估程序分为四个步骤,分别是🔎危害识别、剂量反应关系评估、🔎暴露评估、风险特征描述。
今天,原料合规观察将重点讲一讲化妆品原料安全评估中的剂量反应关系评估。
化妆品成分剂量反应关系评估概述
剂量反应关系概念的3个前提:
1️⃣ 所研究的反应是化学物质接触引起,存在因果关系;
2️⃣ 反映的强度与剂量有关;
3️⃣ 有定量测量毒性的方法,并且有准确表示毒性大小的手段;
剂量反应关系的3个规律:
1️⃣ 随着剂量的增加,在暴露群体反应发生率增加;
2️⃣ 随着剂量的增加,受影响的个体反应严重程度增加;
3️⃣ 随着剂量的增加,反应从无到有出现的速度增加;
目前,一般用剂量反应关系来确定原料和/或风险物质的毒性反应与暴露剂量之间的关系。以引起相同的毒性反应的外源化学物剂量来表示其毒性和生物活性如下图:
*图1 毒性参数和安全限制剂量轴
对有阈值的毒性效应,需获得未观察到有害作用的剂量(NOAEL)或基准剂量(BMD)。对于无阈值的致癌效应,用25%的实验动物的某部位有发生肿瘤的剂量(T25)或BMD来确定。对于具有致敏风险的原料和/或风险物质,还需通过预期无诱导致敏剂量(NESIL)来评估其致敏性。
《化妆品安全评估技术导则(2021年版)》中的剂量反应关系评估方法
对原料和/或风险物质的有阈值毒性效应的剂量反应关系评估,需确定原料的NOAEL或BMD。
1️⃣ 以NOAEL计算安全系数时,应选择来自系统毒性试验的数据,如亚慢性重复剂量毒性试验、慢性毒性/致癌试验、生殖发育毒性试验、致畸试验等,还应该考虑该值获得的试验条件与被评估物质使用条件和品种敏感度的相关性。如果选择28天重复剂量毒性试验数据时,应增加相应的不确定因子(UF,一般为3倍)。
2️⃣ 不能得到NOAEL或BMD的,以观察到有害作用的最低剂量(LOAEL)计算安全边际值(MoS)时,应增加相应的不确定因子(UF,一般为3倍)。
对于原料和/或风险物质的无阈值致癌效应,可通过剂量描述参数T25或BMD等来进行剂量反应关系评估。
对于存在致敏风险的原料和/或风险物质,可通过NESIL进行剂量反应关系评估。
欧盟法规中的剂量反应关系评估
《化妆品成分测试及其安全性评估指南(第12版)》对于暴露和毒性反应之间的关系,确定了一个终点(PoD)。PoD被定义为标志着低剂量外推的开始的剂量-反应点(对于阈值和非阈值化合物)。在大多数观点中,没有观察到的不良效应水平(NOAEL)被用作PoD。SCCS认为,在有可用体内数据的情况下,阈值和非阈值化妆品成分的首选方法是将剂量度量表示为基准剂量(BMD)。欧洲食品安全局(EFSA)和世界卫生组织(世卫组织)也建议使用BMD方法来获得PoD作为人类健康风险评估的起点。
*来源于:周宗灿《现代毒理学简明教程》军事医学科学出版社 2012版
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